Isabel de Portugal, la esposa del hombre más poderoso de Europa, Carlos V, fue bella, muy bella. Lo podemos comprobar en los retratos que le hicieron a lo largo de su vida. Especialmente en los de Tiziano. Pero su belleza se marchitó pronto. Murió con menos de 36 años sumiendo al emperador (y no solo a él) en una terrible depresión. Era el fin de la historia de amor más bella del siglo XVI.

Además de bella Isabel fue una mujer muy inteligente. Nunca salió de la península Ibérica. Pasó su vida entre Castilla, Aragón y Portugal. Fue una condición de las Cortes para compensar las largas ausencias del emperador para atender a sus asuntos europeos. Durante las ausencias del soberano Isabel gobernó sensatamente en calidad de Regente.
Carlos e Isabel tuvieron 7 hijos, pero solo 3 de ellos llegaron a adultos. Felipe II, el mayor, solo tenía 12 años cuando su madre murió. Sus hermanas María y Juana se convertirían años después en emperatriz de Austria y princesa de Portugal respectivamente. Fernando y Juan fueron dos bebés que la pareja tuvo ver como morían poco después de nacer. La emperatriz Isabel tuvo además dos abortos, el último de ellos con consecuencias mortales para ella misma.
El 1 de mayo de 1539 Isabel muere durante el parto y Carlos no puede soportar el dolor. Se retira al monasterio de Santa María de la Sisla en Toledo y deja a su hijo el príncipe Felipe, de tan solo 12 años, presidiendo los funerales. El cuerpo de la soberana es trasladado a Granada, en cuya Catedral Carlos estaba planificando construir el panteón de los Reyes de España. Sus abuelos, Fernando e Isabel y sus padres, Felipe y Juana, estaban enterrados junto al edificio catedralicio, en la Capilla Real de Granada. Sin embargo, años después Felipe II trastocará los planes de su padre, construyendo el Monasterio del Escorial.
El encargado de dirigir la comitiva fúnebre es Francisco de Borja, duque de Gandía, caballerizo mayor de la emperatriz Isabel, a la que amaba en secreto. Llegados a Granada se le pide al duque que abra el ataud y certifique la autenticidad del cadáver. Borja, impresionado por la descomposición del mismo, pronuncia unas legendarias palabras «No puedo jurar que sea la emperatriz, pero si que es su cadáver. Juro, además, que no volveré a servir a un señor que pueda morir». Y años después Francisco cumple su palabra. Ingresa en la Orden jesuita, cuyo único señor inmortal es Dios. El ex duque de Gandía pasará a la Historia como San Francisco de Borja.